Amikor Nicolas Roeg brit filmrendező az ausztráliai Északi Területen fekvő Arnhem Landet járta, hogy egy ausztrál őslakos férfit keressen a Vándorrege (1971) című film főszerepére, véletlenül rábukkant a 16 éves szertartásos táncosra, David Gulpililre.
Amikor megkérdezték a nevét, a fiatal srác azzal az egyetlen angol szóval válaszolt, amit ismert: "Yes". A filmre visszatekintve 2015-ben Gulpilil így nyilatkozott: "Azt hittem, hogy John Wayne leszek".
A nyomkereső szerepében, aki összebarátkozik egy tinédzserrel (Jenny Agutter) és annak fiatal bátyjával (akit Roeg fia, Luc alakított), amikor apjuk öngyilkossága után a vadonban rekednek, olyan romlatlan naturalizmust testesített meg, amely különbözött minden más színészi játéktól abban az időben.
A Gulpilil: One Red Blood című 2002-es televíziós dokumentumfilmben megkérdezett barátai ragaszkodtak hozzá, hogy nem tettette magát, és hogy a jeleneteket, például az Agutter számára előadott erőteljes szerelmi táncot, leplezetlen őszinteséggel játszotta el.
Annak ellenére, hogy a filmben nem beszélt angolul, Gulpilil akadálytalanul közvetítette a jelentést a közönségnek, amely korábban biztosan nem találkozott volna hozzá hasonlóval a filmvásznon. (Az őslakos ausztrál karaktereket a korabeli filmekben, például az 1967-es Utazás a sötétségből című drámában más etnikumú színészek ábrázolták). Ami nem jelenti azt, hogy feltétlenül megértette volna ezt a kétértelmű, költői filmet. Egy fiatal rajongó kérdésére, hogy a karaktere miért akasztotta fel magát a végén, azt válaszolta: "Én is tudni akarom!"
A Mad Dog Morgan forgatása alatt Gulpilil eltűnt a forgatásról, és őslakos nyomkeresőknek kellett visszaszerezniük. Visszatérésekor elmondta, hogy a kookaburrák és a fák véleményét akarta kikérni a sztár társáról. "Mindannyian azt mondják, hogy Dennis őrült" - jelentette.
A szélesebb nézőközönség leginkább a Krokodil Dundee (1986) című vígjátékban játszott emlékezetes alakítása miatt ismerte meg, amelyben Neville Bellt, a "városi fiút" alakította, aki festékkel kenegeti magát, mielőtt meglátogatja apját, egy törzsi öregembert.
A Vándorrege sikerének köszönhetően beutazta a világot. Annak ellenére, hogy egyre jobban értett angolul, csalódott volt, hogy mások nem értették meg őt. "Az újságírók úgy jöttek, mint a hangyák" - mondta. "Nagyon igyekeztem beszélgetni velük, de sírtam, mert nem tudtam lefordítani a nyelvemet".
Ausztrál televíziós munkái között szerepelt a Boney (1972) című detektívsorozat, amelyben több különböző karaktert alakított, valamint táncosként is feltűnt a nyitó- és a zárójelenetben, ugyanakkor nagyon kiábrándult, miután a Krokodil Dundee sikere nem lendített a karrierjén.
Gulpilil volt az, aki Rolf De Heer-nek felvetette az ötletet, hogy készítsék el az első olyan egész estés játékfilmet, amelyet az ausztrál őslakos törzsek terveztek, dolgoztak rajta, és amely az ausztrál őslakosok történetét mutatja be. Ő adta a kreatív szikrát is, amikor megmutatta a rendezőnek a Donald Thomson antropológus által készített fényképet, amelyen az őslakosok kéregből készült kenukban kovácsolódnak át egy mocsáron. Ennek eredményeként született meg a Tíz kenu című film.
A cannes-i filmfesztivál Un Certain Regard szekciójában a legjobb színész díját nyerte el a Az őslakos (2014) című filmben nyújtott alakításáért. A film egy őslakos férfiról szól, aki visszatér a bozótba, miután úgy érzi, hogy nem fér össze a modern társadalommal.
Az őslakosok reprezentációjának javításában játszott szerepe vitathatatlan volt. Mielőtt betöltötte volna a 30. életévét, már a This Is Your Life ausztrál kiadásának témája volt. A műsor záró perceiben megkérdezték tőle, hogy mit szeretne elérni. "Nem csak magamért teszem, hanem Ausztráliáért, a népemért és a kultúránkért" - mondta. "Azért teszem, hogy a feketék és a fehérek jobban tudják. Hogy van kultúránk és történelmünk, ami még mindig létezik. Továbbra is próbálkozom."
David Gulpilil többször megnősült, és hét saját gyermeke született, valamint több másik, akik a yolngu szokás szerint apának szólították.