Melvyn Douglas Macon-ban született Georgia államban 1901.április 5-én Melvyn Edouard Hesselberg néven. Anyja Lena Priscilla Shackeford, apja Edouard Gregory Hesselberg zongoraművész. Apja zsidó bevándorló, Lettországból származik. Anyai nagyapja George Shackelford polgárháborús veterán. Bár apja zenét tanított több főiskolában is, Melvyn még csak le sem érettségizett. Vezetéknevét átváltoztatta anyai nagyanyjáéra, így lett Douglas. Rövid ideig Rosalind Hightower volt a felesége, és született egy gyerekük 1926-ban, a szintén színész lett, Illeana Douglas. 1931-ben elvette Helen Gahagan politikust, aki később a Richard Nixon ellenfele volt a Kaliforniai Szenátusi vezetői címéért. Két gyermekük született, Peter Gahagan Douglas 1933-ban és Mary Helen Douglas 1938-ban.

 Filmes karrierjét 1931-ben kezdte a Tonight or Never-ben. A következő években egyre sikeresebb lett, és olyan alkotásokban játszott, mint a The Wiser Sex, az Az vagyok, akit szeretsz, a Titkok háza, A titkárnő, az Annie Oakley, a Kegyencnő, az Ártatlan Theodora, a Tengeri titánok, a The Toy Wife és A kisértés órája. 1941-ben olyan produkciókban tűnt fel, mint az Imádlak, de elválok, A szerető két arca, az Our Wife és A kétarcú nő. 1949-ben Luke Jordan bőrébe bújt A Woman’s Secretben. 1952-ben a Steve Randall címszerepét formálta meg 12 epizódon át. 1966-ban Galileo Galileiként tűnt fel a Lamp at Midnight-ban, majd 1972-ben John J. McKay-t alakította meg A jelölt-ben. Az 1970-es évek második felében olyan alkotásokban csillogtatta meg tehetségét, mint A lakó, A bensőséges idegen, a Joe Tynan megkísértése, az Isten hozta, Mr…, Az elcserélt gyermek és a The Hot Touch. Utolsó szerepére 1981-ben a Szellemjárásban került sor, melyben John Jaffrey-t alakította. 1980-ban felesége meghalt rákban, és egy év múlva Melvyn is követte.

1981. augusztus 4-én tüdőrákban halt meg.