Robert LuPone 1946. július 29-én született a New York-i Brooklynban. Már az általános iskolában érdekelte a színészet és a zene. “Az életem egyik legnagyobb kihívása, hogy mit is szeretnék csinálni” - nyilatkozta egy alkalommal.
Tanulmányait a Juilliardon végezte, első filmes szerepét a Song of Norway című produkcióban kapta. További ismert szerepei olyan nagysikerű produkciókban láthatók, mint a Halott pénz, a J.A.G. - Becsületbeli ügyek és a Szex és New York. A legtöbben alighanem a Maffiózók című széria Dr. Bruce Cusamano szerepe kapcsán ismerhetik.