Mandel Bruce Patinkin Chicagóban született Illionis államban 1952. november 30-án. Anyja, Doris Sinton háztartásbeli, apja, Lester Patinkin az Iron and Metal Company és a Corporation of America fémgyárak tulajdonosa. Orosz és lengyel felmenői vannak. Részt vett a Michigani Camp Surah-n. Tanulmányait a South Shore High School-ban, a Harvard School St. George-ban és a Kenwood High School-ban folytatta. Érettségi után az University of Kansas-re, majd a Juilliard School-ra ment, ahol Kelsey Grammer osztálytársa volt. 1980 óta Kathryn Grody a felesége, két gyermekük született, Gideon és Isaac.

Filmes karrierjét 1978-ban kezdte a That Thing on ABC-ben. A következő években olyan alkotásokban láthattuk, mint A nagy umbulda, az Utolsó ölelés, a Ragtime, a Daniel, a Maxie, A herceg menyasszonya, a Titkok háza, a Földönkivüli zsaru, a Dick Tracy és a Kétszínű igazság. 1993-ban Jim Nashe-t játszotta a Végjátékban és feltűnt a gyereknepperben. 1994-ben rá osztották Dr. Jeffrey Geiger karakterét a Chicago Hope kórház 60 epizódjában. 1997-ben Quasimodo bőrébe bújt A Notre Dame-i toronyőrben. 2003-ban Rube Sofer-t alakította a Haláli hullák 29 részében. 2005-ben a Gyilkos elmék Jason Gideonja volt 47 epizódon át. A 2010-es években olyan filmekben csillogtatta meg tehetségét, mint a Bárcsak itt lennék, az Ali and Nino és a La reina de Espana. 2011-től 72 epizódon át játszotta idáig Saul Berensont a Homeland: A belső ellenségben.