George Harris Kennedy Jr. 1925. február 18-án született New Yorkban, karmester édesapa és balett-táncos édesanya gyermekeként. Színművészi hivatása előtt dolgozott lemezlovasként, rádióbemondóként, de katonaként is szolgált 1942 és 1958 között Európában.

Első ízben 1960-ban mutatkozott a filmvásznon a Spartacus című filmalkotásban. Ezt követően már a szakma is komolyabban foglalkozott vele; sorra kapta a jobbnál jobb szerepeket. Kiemelkedő munkái közé tartozott Az amerikai fogócska (1963), majd ezt követte A négy mesterlövész (1965) és a Piszkos tizenkettő (1967), melyben Charles Bronsonnal dolgozott együtt. Ugyanebben az évben jelent meg a Bilincs és mosoly című dráma, melynek mellékszerepéért elnyerte a legjobb alakítás Oscar-díját. Az alkotásban Paul Newman partnere volt.

A ’70-es, ’80-as években elsősorban krimikben és thrillerekben tűnt fel; ezek közül kiemelkednek az Airport-filmek: Airport (1970), Airport 1975 (1974) és az Airport ’77 (1977), melyek mindegyike egy-egy légikatasztrófa eseményei köré épül.

A későbbiekben elnyerte Carter McKay szerepét a korszak legnépszerűbb tévésorozatában, a Dallasban (1978), de egy Agatha Christie krimi feldolgozásában, a Halál a Níluson (1978) című filmben is látható volt.

Pályája következő maradandó lépésének bizonyult a Csupasz pisztoly szériában való közreműködés. Leslie Nielsen oldalán több alkalommal is megformálta Ed Hocken kapitány karakterét: Csupasz pisztoly (1988), csupasz pisztoly 2 2/1 (1991), Csupasz pisztoly 33 1/3 (1994). A trilógiában Nielsen mellett Priscilla Presley volt állandó szereplőtársa.

Utoljára szélesvásznon az Another Happy Day (2011) című romantikus filmdrámában és a Hazárdjáték (2014) című Mark Wahlberg főszereplésével készült krimiben volt látható.

George Kennedy kétszer nősült – első házassága Norma Wurmannal 19 évig tartott, majd másodszor is az oltár elé állt Joan McCarthyvel, akinek 2015-ben bekövetkezett haláláig volt hűséges társa. A színész 2016. február 28-án, 91 éves korában hunyt el Idaho-i otthonában.