Henry Winkler 1945. október 30-án született Manhattanben, New Yorkban. Édesanyja Ilse Anna Maria, édesapja Harry Irving Winkler. Szülei zsidó bevándorlók voltak, akik a holokauszt elől menekültek az Amerikai Egyesült Államokba 1939-ben. Winklert szülei a hagyományos zsidó értékek szerint nevelték, de a színész felnőtt korára nem lett vallásos. Nagyon igyekvő kisgyerek volt, ennek ellenére az iskola a nem diagnosztizált diszlexiája miatt nehézségeket okozott számára. Középiskolás éveit a McBurney High Schoolban töltötte, diplomáját pedig az Emerson College-ban szerezte. Színészetet a Yale School of Dramaban tanult.

Első komolyabb szerepét A lordok Bandájában kapta 1974-ben. Számtalan filmben szerepelt, a legismertebbek közé tartozik a Hősök, Éjszakai műszak, Hátulgombolós hekus, A vizesnyolcas, Rád vagyok kattanva, Távkapcs, A maflás. Rengeteg tévéfilmben és tévésorozatban is kapott kisebb-nagyobb szerepet, ilyen például a Városfejlesztési osztály, a Luxusdoki, valamint Az ítélet: család. Televíziós színészként ötször jelölték Golden Globe-díjra, ebből háromszor meg is nyerte azt. Nemcsak színészként, de rendezőként és producerként is jegyzik. Ő volt a producere a népszerű MacGyver sorozatnak. 1978-ban vette feleségül Stacey Weitzmant, két gyermekük született.