Amy Louise Sedaris Endicott-ban született New York államban 1961. március 29-én. Anyja Sharon Elizabeth Leonard, apja Louis Harry Sedaris. 5 testvére van, Lisa, David, Gretchen, Tiffany és Paul. North Carolina-ban nőtt fel. Apja görög származású, anyja pedig angol-amerikai. 16 évesen egy Winn-Dixie szupermarketben dolgozott. Ezután a Zanies Comedy Club-ban Chicagoban volt pincérnő. 8 évig Paul Dinello párja volt, majd szakításuk után közeli barátok maradtak, olyannyira, hogy Amy lett Paul fiának keresztanyja. Amy már több interjú során hangoztatta, hogy nem akar megházasodni és családot alapítani. Filmes karrierjét 1991-ben kezdte a Big Deals-ben Topaz Radulavitch szerepében. 1995-ben az Exit 57 12 epizódjában játszott. 1998-ban feltűnt a Hat nap, hét éjszakában. 1999-ben Jerri Blank-ot formálta meg a Strangers with Candy 30 részében. 2002-ben rá osztották Rachel Hoffberg karakterét az Álmomban már láttalak-ban. A következő években, olyan alkotásokban csillogtatta meg tehetségét, mint a Rocksuli, a Mi a manó, Apa lettem, kisapám!, a Neurotica, az Öregdiák nem vén diák, a Földre szállt boszorkány, a Románc és cigaretta, a Maradj! és a Full Grown Men. 2005-ben Foxy Loxy hangja volt a Csodacsibében. 2007-ben Cinderella hangját kölcsönözte a Shrek 3-ban. 2009-ben közreműködött a Táncfilm, az Ördög bújt beléd, a Tanner Hall és a Vén csontok című alkotásokban. A következő években kisebb sorozatszerepeket kapott. 2013-ban Louise Laffer bőrébe bújt az Alpha House 14 részében és Hershe-éba a The Heart, She Holler 22 epizódjában. 2014-ben olyan filmek szereplője volt, mint a Ping Pong Summer, A séf és a Csak azért is szerelem!. 2014-ben Carolyn hercegnő hangját adta a BoJack Horseman 38 részében. Legutóbb 2016-ban láthattuk a Thanksgiving 8 epizódjában Kathy Morganként.