Édesanyja, Ruth Nelson társadalmi aktivista, míg édesapja geológus volt. Anyai nagyszülei a II. világháború során menekültek az USA-ba, míg apai nagyszülei orosz zsidó bevándorlók voltak. 1982-ben s Holland Hall Schoolban érettségizett, majd a Brown egyetemen tanult tovább, 1990-ben pedig a Juilliardon szerzett diplomát.
Filmszínészként az Ez az életem, az Amatőr és a Nehézfiúk című filmekben lehetett először látni, majd 1997-ben szerepelt a Johnny Depp és Al Pacino fémjelezte Fedőneve: Donnie Brascóban, egy évvel később... TöbbÉdesanyja, Ruth Nelson társadalmi aktivista, míg édesapja geológus volt. Anyai nagyszülei a II. világháború során menekültek az USA-ba, míg apai nagyszülei orosz zsidó bevándorlók voltak. 1982-ben s Holland Hall Schoolban érettségizett, majd a Brown egyetemen tanult tovább, 1990-ben pedig a Juilliardon szerzett diplomát.
Filmszínészként az Ez az életem, az Amatőr és a Nehézfiúk című filmekben lehetett először látni, majd 1997-ben szerepelt a Johnny Depp és Al Pacino fémjelezte Fedőneve: Donnie Brascóban, egy évvel később pedig a Terence Malick rendezte Az őrület határában. Leghíresebb szerepét kétségkívül a Coen-fivérek filmjében, az Ó, testvér, merre visz az utad? hozta el számára, ahol Delmart alakította George Clooney oldalán.
Ő is Clooney öt évvel később a Sziriánában játszottak újra együtt. Ezek mellett számos kisebb-nagyobb szerepben lehetett látni olyan filmekben, mint a Drogtanya, a Stanley, a szerencse fia, a Hamlet, a Különvélemény, a Vejedre ütök és a Scooby Doo 2: Szörnyek póráz nélkül. Pályafutása során számos műfajban és zsánerben kipróbálta magát, játszott képregény-adaptációban (A hihetetlen Hulk 2008-ban és A fantasztikus négyes 2015-ben) western köntösbe bújtatott drámában (A kelletlen útitárs), akciófilmekben (Jobb, ha hallgatsz, bankcsapda), vígjátékokban (Bagolyvédők, Vad évad, Darwin-díj – Halni tudni kell!), sőt horror-vígjátékokban is (Fido – Hasznos a zombi a háznál, Colossal).
Ezek mellett olyan rendezőkkel is együtt dolgozhatott, mint Steven Spielberg (Lincoln), Ang Lee (Billy Lynn hosszú, félidei sétája), továbbá két, James Franco által rendezett filmben is (Isten gyermeke, Bukowsi). 2017-ben már három filmjét is bemutatták (Derida and Laney Rob a Train, The Institute, Sidney Hall, s további három van előkészülőben (Monster, The True Don Quixote, The Long Home).
A filmek mellett sorozatszerepei sem elhanyagolhatóak: lehett látni a Texasi krónikák: A Holtak útjánban, a Modern családban, a Helyszínelőkben, a Bajkeresőkben, a Black Dynamite-ban és a Klondike-ban is. Szinkronszerepei közül pedig a Bogaras Joe-t érdemes kiemelni.
Tim Blake Nelson nemcsak színészként, hanem íróként és rendezőként is ismert: két tv-sorozat megírása után 1997-ben debütált az általa írt és rendezett Eye of Golddal, amelyet A szürke zóna, a Leaves of Grass és az Anesthesia követett (valamennyiben szerepelt is). Ezek mellett ő rendezte az O (Othello) című Shakespeare-adaptációt, illetce a Haskett’s Chance című tv-filmet is.
1994 óta él házasságban feleségével Lisa Benavides-Nelsonnal. A párnak három gyermeke született.
(ArpiHajdu és Réci)