Molly Shannon 1964. szeptember 16-án született az Ohio államban található Shaker Heights településen, az Amerikai Egyesült Államokban. Ír–amerikai katolikus családban nőtt fel. Édesanyja Mary Margaret Keating (tanár), édesapja James Francis Shannon (értékesítési vezető). Négy éves volt, amikor autóbalesetet szenvedtek, melyben elveszítette az édesanyját, a húgát és egy unkatestvérét.

Színjátszást a New York-i Egyetemen tanult. Színészi pályája a nyolcvanas évek végén, a kilencvenes évek elején indult. 1995-ben csatlakozott a Saturday Night Live-hoz, melyben hatalmas sikert aratott. Számos vígjátékban, családi filmben tűnt fel, melyek közül a legismertebb a Diszkópatkányok, Csak egy kis pánik, A bambanő, Szupersztár, Édes hatos, A Grincs, Gyagyák a gatyában, avagy tudom, kit fűztél tavaly nyáron, Szerelem a végzeten, A nagyon nagy ő, A főnököm lánya, Horrorra akadva 4., Horrorra akadva 5. Rendszeresen vendégszerepelt tévésorozatokban is. Ilyen többek között a Szex és New York, a Glee - Sztárok leszünk! vagy a Will és Grace. Több animációs filmben is szinkronizált. A Hotel Transylvania - Ahol a szörnyek lazulnak című animációs film több részében ő kölcsönözte a hangját Wandának. A színésznő 2004-ben lett Fritz Chesnut felesége, akitől két gyermeke született.