Isaac Liev Schreiber 1967. október 4-én született San Francisco-ban, gazdag protestáns család gyermekeként. Felmenői révén német, svájci, dán, holland, angol, francia, ír, norvég, belga, skót és walesi gyökerekkel rendelkezik. Édesanyja zsidó származású, édesapja Tell Carroll Schreiber, ismert színpadi színész és rendező. Nagyapja birkózó és futballsztár volt. Keresztnevét a nagy orosz író, Lev Tolsztoj, édesanyja kedvenc írója után kapta.

Mindössze egyévesen családja Kanadába költözött, ám gyermekkorát nem egy helyen töltötte, mivel édesanyja megszökött fiával azt követően, hogy férje kórházba és elvonókúrára akarta küldeni őt az intenzív LSD használat miatt. Liev édesapja magánnyomozókkal kerestette nejét és fiát, akik több államon átkelve bujkáltak a férfi elől. A fiú három éves volt, amikor apja visszalopta – elrabolta abból a közösségből, ahol anyja menedékre lelt. A szülők végül elváltak és a fiút anyjánál helyezték el. Egy New York-i lakásban leltek otthonra, ahol viszont gyakran nem volt áram és meleg víz.

A színművészet, mint mesterség alapjait a Massachusetts-i Egyetemen sajátította el, majd egy ideig a londoni Royal Academy of Dramatic Art hallgatója is volt. 1992-ben diplomázott a Yale School of Drama falain belül. Egy ideig a forgatókönyvírói pálya is foglalkoztatta, de végül maradt a színészetnél.

Kezdeti kis szerepeit követően elnyerte Cotton Weary megformálási jogát a Sikoly-trilógiában (1996, 1997, 2000), majd Woody Allennel, Peter Falkkal és Sarah Jessica Parkerrel dolgozott együtt a Napsugár-fiúk című filmdrámában. Játszott A gömbben (1998) és Meg Ryan és Hugh Jackman oldalán a Kate és Leopold (2001) című romantikus vígjátékban.

Ernst Hanfstaenglként találkozhattunk vele a Hitler: A gonosz születése (2003) című sorozatban, majd megrendezte első filmjét Elijah Wooddal a szereplők élén; ez volt a Minden vilángol (2005).

A filmezés mellett a színházat sem hanyagolta el; számos Shakespeare- és Off-Broadway darabban tűnt fel, s szerepléseit számtalan elismeréssel méltatták a kritikusok. A Glengarry Glen Ross című darabban nyújtott teljesítményéért elnyerte a színházi Oscart, a Tony-díjat 2005-ben.

2009-ben ismét Hugh Jackmannel dolgozott együtt az X-Men kezdetek: Farkas című kalandfilmben, majd egy évvel később Angelina Jolie partnere volt a Salt ügynök című krimiben. John Torturro filmrendező meghívta a Bérgavallér című filmjének stábjába, így a pajeszos Dovi arca mögött találkozhatunk a vásznon vele ismét.

Utolsó filmjei közé tartozik az Oscar-díjjal jutalmazott Spotlight: Egy nyomozás részletei (2015) című életrajzi thriller és Az ötödik hullám (2016) című kalandfilm.

Liev Schreiber 2006 óta él boldog párkapcsolatban Naomi Watts színésznővel, akitől két fia született.